Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину

Во всяком случае, понимание того, что микроглия может реагировать даже на незначительные стрессовые факторы и активизировать иммунную реакцию мозга, дает нам лучшее представление о том, как травма и стресс могут изменять мозг, влияя на настроение и поведение.



Хронический стресс – лишь еще один внешний толчок, который может вывести микроглиальные клетки из равновесия и заставить их атаковать синапсы таким образом, что важные нейронные связи оказываются утраченными. Стресс, который испытывали дети Лайлы и Кэти от наблюдения за болезнями своих матерей, в сочетании с унаследованными генетическими факторами и другими внешними воздействиями мог подтолкнуть микроглию к избыточной ликвидации синапсов на чувствительном этапе развития их мозга. А это могло со временем (стоит понимать, и без вмешательства извне) заставить их смотреть на мир как на темное, страшное и опасное место.

Тем не менее я заверила Лайлу и Кэти, что современные исследования позволяют считать: такие изменения не являются необратимыми. Как известно, мозг сохраняет замечательную пластичность даже в зрелом возрасте, но особенно отличается ей в детстве.

Это означает, что усилия Лайлы и Кэти и их стремление использовать все возможности ради своего выздоровления и благополучия детей не пропадают впустую. Они могут предпринимать важные шаги, включая терапевтические беседы с Джейсоном, Минди и Эндрю.

– Мозг и микроглия в равной степени подвержены влиянию и стрессовых факторов, и позитивных воздействий окружающей среды, – объяснила я им. – Поэтому все инструменты, которыми вы пользуетесь ради облегчения вашего состояния, будут очень полезными в дальнейшей жизни и ваших детей.



Новое понимание того, что микроглия формирует мозг и что мы можем успокаивать эти клетки или даже «перезагружать» их, и тогда они перестают генерировать воспаление и пожирать синапсы и возвращаются к своей исходной задаче – защите нашего серого вещества, – дает таким пациентам, как Лайла и Кэти, хорошую перспективу для полного выздоровления.

Это вселяет надежду.





Стирание грани между «психическим» и «физическим» страданием




Если смотреть на такую семью, как у Кэти Харрисон, будучи вооруженными знанием о микроглиальных иммунных клетках мозга, то становится ясно, что физические и психические расстройства ее членов имеют одинаковое происхождение. У некоторых родственников Кэти – у ее матери Дженны, дяди Пола и бабушки Элис – сочетание воспалительных триггеров и генетической предрасположенности привело к аутоиммунной реакции организма. У Кэти это проявилось в щитовидной железе (болезнь Хашимото), у Дженны – в соединительной ткани суставов (коллагеноз) и в состоянии кожи (псориаз), у Пола – в инсулин-продуцирующих клетках поджелудочной железы (диабет) и у Эллис – в заболевании слизистой оболочки кишечника (болезнь Крона).

В случае же большого депрессивного расстройства и приступов паники Кэти, генерализованной тревоги ее кузины Карли, депрессии Дженны, ОКР Пола и болезни Альцгеймера Эллис аутоиммунное воспаление созревало в глубине мозга по мере того, как микроглия повреждала синапсы, вырабатывала воспалительные вещества и разрушала нейронные связи, приводя к расстройствам, о которых члены семьи Кэти предпочитали не говорить, не разбираться в них и тем более не лечить их.

Эти расстройства с высокой вероятностью были связаны с их физическими болезнями из-за аутоиммунного воспаления.

Однако, как я подчеркнула для Кэти, так бывает не всегда. Исследования глии показывают, что у некоторых людей, вроде Карли, воспаление и связанные с ним расстройства вообще не проявляются в теле, но присутствуют в мозге. Иными словами, те самые триггеры, которые могут привести к воспалению определенных органов или тканей, – например, поджелудочной железы или суставных связок, – также могут привести только к воспалению мозга.

Правда, есть одно важное различие.



Благодаря исследованиям Бет Стивенс нам известно, что воспаление мозга не похоже на воспаление тела. Когда оно начинается в мозге, тот не становится багрово-красным, горячим, распухшим и болезненным. Микроглия распространяет воспаление, либо вырабатывая химические вещества, повреждающие важные нейронные структуры, либо поглощая и уничтожая синапсы.

Если белые кровяные клетки скапливаются в определенном месте и воспаляют какую-то часть тела, то микроглиальные клетки скапливаются в определенном участке мозга и уничтожают его нейронные связи. Теперь ученые называют процесс избыточной глиальной атаки на нейроны и уничтожения синапсов нейровоспалением (или, в случае таких заболеваний, как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера, нейродегенерацией). При таких состояниях, как аутизм, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройства настроения, неврологи называют этот процесс изменением неврологического развития.

Однако какими бы терминами мы ни пользовались для описания таких изменений мозга, все они означают одно и то же: крошечные микроглиальные клетки обволакивают и уничтожают синапсы. Это служит катализатором для развития десятков различных расстройств и болезней, которые долго оставались запертыми в «черном ящике» психиатрии и неврологии.

Теперь многолетнего водораздела между физическим и психическим здоровьем больше не существует. Чрезмерная нагрузка на иммунную систему у некоторых людей может отразиться на мозге, а у других – на состоянии организма. У человека может быть воспаление суставов или расстройство психики… или и то и другое.

Все самые плохие, тяжелые и трудноизлечимые заболевания, связанные с мозгом, рост которых наблюдается на протяжении последних десятилетий, имеют один общий знаменатель: микроглиальные клетки, создающие хаос и часто реагирующие на те же самые обстоятельства, которые вызывают воспаление в теле.

Ученые называют эту новую область исследований, изучающую взаимосвязь между заболеваниями иммунной системы и психическими расстройствами, нейроиммуннологией. Исследования в ней изменяют общее представление о человеческом теле и о душевных страданиях.



Нейроиммуннология помогает понять[82], почему такие семьи, как у Кэти, чаще сталкиваются как с психическими, так и с физическими аутоиммунными проблемами, и почему аутоиммунные заболевания пользуются гораздо большим распространением среди людей с когнитивными и аффективными расстройствами.

Исследователи давно предполагали существование генетической связи: люди, подверженные тяжелым инфекциям или аутоиммунным заболеваниям, с большей вероятностью имеют генетическую предрасположенность к депрессии, биполярному расстройству и болезни Альцгеймера. И наоборот.

Однако эти исследования не принесли желаемого результата. Как выяснилось, такая поразительная статистическая закономерность не имеет генетического объяснения. В одном исследовании с участием более восьми тысяч человек, люди с аутоиммунными расстройствами имели повышенный риск развития депрессии, независимо от их генетической предрасположенности к депрессиям. А люди с депрессией были сильнее подвержены аутоиммунным заболеваниям[83], и это также не было связано с генетическими факторами.

Представление об иммунной системе мозга и тела как о взаимосвязанных сущностях – причем в центре этой связи находится микроглия – помогает нам наконец понять, что происходит в семье Харрисонов.

Тем не менее, по словам Кэти, ее родственники никогда не рассматривали свои эмоциональные и психические проблемы в связи со своими физическими аутоиммунными заболеваниями.

– Идея о том, что между мозгом и телом существует тесная связь и что воспаление соединительных тканей в суставах может иметь отношение к психике, слишком сложна для моей матери, – говорит Кэти. – Конечно, такое объяснение только усугубит ее депрессию.

Кэти и члены ее семьи не одиноки в этом отношении. Большинство людей с психическими недугами не связывают свое состояние с какими-то иммунными клетками мозга просто потому, что они не подозревают об их существовании. Так как они не понимают, что иммунная система мозга может вызывать воспаление точно так же, как иммунная система тела, то даже не рассматривают новые методы, помогающие укрепить здоровье мозга и улучшить качество жизни.



Когда я в следующий раз беседую с Кэти по Skype, она признается: «Вся эта информация еще больше тревожит меня». Я не удивлена. Ее еще нужно осмыслить, и для меня это тоже не очень просто. Тем не менее новые знания открывают окно к лучшему пониманию ранее необъяснимых расстройств психики и обещают новые способы лечения и облегчения страданий множества людей.

Кэти сообщила, что недавно ее лечащий врач сообщил о повышенном уровне воспалительных биомаркеров C-реактивного белка.


– Тем не менее ни один врач не говорил мне, что повышенный уровень воспалительных маркеров связан с вероятным риском развития психических расстройств, – сказала она. История ее семьи может служить примером обратной связи между иммунными функциями тела и мозга. – Однако за все эти годы ни один специалист не произносил при мне таких слов, как «микроглия» или «нейровоспаление» и даже не говорил о нейронных структурах мозга!

По мнению Кэти, если мы будем рассматривать мозг в свете новых открытий, «то исследователи смогут более определенно сосредоточиться на микроглии и нейровоспалении, а такие семьи, как моя, получат пользу от новых методов лечения. В конце концов, медицина давно работает над укреплением иммунной системы организма. Мне хотелось бы иметь нормально работающую иммунную систему и здоровую микроглию внутри мозга».



Постоянный разрыв между научными открытиями и лечением пациентов вряд ли можно считать удивительным. Если перефразировать слова философа науки Томаса Куна[84], для того, чтобы смена научной парадигмы переместилась из научных исследований во врачебный кабинет, требуется около 20 лет.

Тем не менее, хотя психиатрия в целом продолжает не замечать новую науку, в исследовательских лабораториях происходит много событий, определяющих новые пути понимания, которые могут привести к эффективному лечению.

Для более ясного представления о том, как наука может в полной мере использовать «светлую сторону» микроглии, ученые сначала должны понять, каким образом она взаимодействует с иммунной системой организма. Если болезни и воспаления тела, такие как волчанка, пародонтит, бактериальные инфекции или болезнь Крона, или просто мощная воспалительная реакция на хронический стресс без признаков физического расстройства, также служат триггером для воспаления мозга и подталкивают микроглию к избыточному уничтожению синапсов, то как иммунная система организма «общается» с мозгом?

Как именно белые кровяные клетки иммунной системы и микроглиальные клетки мозга обмениваются сигналами между собой?





Глава 5

Мост к мозгу





Иногда можно услышать, что нам больше известно[85] о спутниках Юпитера и кольцах Сатурна, чем о том, что творится в нашей черепной коробке. Начиная с аспирантуры, Джонатан Кипнис (друзья называют его Йони) хотел изменить это положение. Еще в 2003 году, почти за десять лет до революционных открытий об иммунной системе мозга, Кипнис четыре года трудился над своей кандидатской диссертацией и был убежден, что иммунная система организма играет роль в психических расстройствах и неврологических аутоиммунных заболеваниях.

Сегодня Кипнис, сорокалетний мужчина с короткострижеными русыми волосами с проблесками седины и короткой окладистой бородкой, придающей ему облик хипстера или профессора философии, является директором Центра иммунологии мозга и глии (или BIG) и деканом факультета неврологии Виргинского университета. Но в 2003 году, когда он заканчивал свою кандидатскую диссертацию в научном институте имени Вейцмана в Реховоте (Израиль), многие профессора и научные руководители скептически относились к взглядам молодого ученого.

В ходе одного из своих ранних исследований в аспирантуре Кипнис экспериментировал с изменением иммунной системы у мышей, удаляя их T-клетки[86]. Эти клетки являются «сержантами» армии иммунной системы: они указывают, где и когда их войска – белые кровяные клетки – должны атаковать инфекции или патогены, проникающие в организм. Когда Кипнис удалял их, то обнаружил нечто удивительное: у мышей резко изменялась функция мозга. Такие мыши, в отличие от нормальных, не реагировали на обучение. Когда он возвращал T-клетки на прежнее место, мыши снова могли обучаться[87].

Кипнису казалось, что это очень важная область исследований, изучением которой никто не занимался. Однако когда он показал коллегам свою первую статью, демонстрирующую связь между T-клетками и когнитивной функцией у мышей, «то все чрезвычайно плохо отнеслись к этому. Мои профессора настаивали, что я ошибаюсь и это просто не может быть правдой». Один коллега, по словам Кипниса, обратился к нему с язвительным предложением: «Если в будущем понадобится сделать доклад на эзотерическую тему, то я приглашу вас».

Кипнис не утратил присутствия духа. После защиты диссертации в 2004 году он был соавтором семи статей о весьма вероятной, хотя и загадочной связи между иммунной системой и мозгом. В одном дальновидном исследовании он задался вопросом, может ли повреждение центральной нервной системы каким-то образом подтолкнуть микроглиальные клетки – таинственных «уборщиков мозга» – к внесению определенного вклада в нейронную дегенерацию. Его интересовало, могут ли T-клетки человеческого организма взаимодействовать с микроглией[88] и оказывать влияние на развитие неврологических аутоиммунных заболеваний и психических расстройств.

– Хотя пятнадцать лет назад считалось, что эти две системы никак не связаны между собой, я понимал, что это не может быть правдой, – говорит Кипнис с эмоциональным русско-еврейским акцентом (он вырос в Грузинской ССР и попал в Израиль уже подростком в 1990 году, когда его семья эмигрировала из разрушавшегося Советского Союза). Он указывает на то, что в медицине давно называлось «болезненным поведением»:

– Когда люди находятся в депрессии, они часто чувствуют себя физически больными. Они теряют аппетит и так устают, что не могут двигаться.

Он чувствовал, что между телом и мозгом существует связующее звено.

В 2005 году, после окончания короткой научной стажировки в институте Вейцмана, Кипнис отправился в США. В 2010 году он опубликовал работу[89], в которой описывал, что выработка определенных веществ T-клетками организма может приводить к когнитивным нарушениям у мышей. Очевидно, эти клетки могли оказывать непосредственное влияние на мозг.

К тому времени уже существовал большой интерес к микроглиальным клеткам и к их недавно открытой функции иммунных клеток, управляющей здоровьем мозга. Возможно, иммунная система тела и иммунные клетки мозга на самом деле обмениваются сигналами? Как гиперактивная иммунная реакция организма могла влиять на поведение микроглии?

– В 2015 году любой невролог первым делом сказал бы вам, что неврологические расстройства всегда в некоторой степени ассоциируются с дисфункцией иммунной системы, – говорит Кипнис. – Хотя исследователи повсеместно начинали признавать существование этой связи, мы по-прежнему не могли изучать взаимодействие мозга с иммунной системой на механистическом уровне, – объясняет Кипнис. – Мы сознавали, что в нашем понимании существует действительно большой пробел.

Это был огромный научный пробел.





Ученые в поиске




Многим великим ученым свойственно приглашать и наставлять выдающихся стажеров с научными степенями. Кипнис не был исключением.

В 2015 году его стажер, кандидат медицинских наук Антуан Луво, который работал в его лаборатории в центре BIG при Виргинском университете, как и остальные ученые, исходил из того, что мозг является единственным важным органом, не имеющим прямой физической связи с иммунной системой.

Тем не менее появлялись все новые свидетельства, противоречившие этой догме. К примеру, другие ученые недавно продемонстрировали, что при инъекции T-клеток в мозг (исследования проводились на животных) они каким-то образом находили путь обратно в тело и появлялись в шейных лимфатических узлах.

Это не поддавалось объяснению. Если иммунные системы тела и мозга не имели анатомической связи, то каким образом инъецированные в мозг T-клетки появлялись в других частях тела?

– Не каждая клетка, инъецированная в мозг, попадает в тело, но некоторые делают это, – говорит Кипнис. – Поэтому вопрос состоял в том, как они покидают мозг?

Кипнис и Луво были глубоко заинтересованы областью, прилегающей к мозгу и известной как менингеальные полости. Они состоят из слоистых мембран между мозгом и черепом, служащих тонкой защитной оболочкой. В то время предполагалось, что основная функция этих менингеальных мембран состоит в переносе спинномозговой жидкости (СМЖ), омывающей мозг.

Кипнис и Луво хотели более пристально изучить менингеальные полости. Луво нашел способ надежно закрепить оболочки мозга у мышей перед тем, как отделить слоистую мембрану. Потом он изучил ее в естественных условиях, чтобы получить представление об этой огромной сетевой структуре в нетронутом состоянии (обычно ученые удаляют ткань и переносят ее на предметное стекло для изучения под микроскопом) и только потом рассек ее.

Раньше этого никто не делал.