Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину

В 2018 году бет была названа «Исследователем года» в номинации Медицинского института имени Говарда Хьюза – это одно из самых престижных научных званий. Она получила грант в 20 миллионов долларов на исследование вклада микроглии в развитие ряда заболеваний, которые разрушают человеческие жизни, и на их профилактику.

На полке над столом Бет среди фотографий, наград и кофейных кружек стоит набор из четырех пивных бокалов ручной работы. Их изготовили коллеги из ее группы для лучшей дегустации «микроглиального» пива, которое варят прямо здесь, в ее лаборатории. На каждом бокале изящным почерком выведены слова: «Микроглиаль: попробуй вкус ответственности».



Большой вопрос: могут ли врачи и ученые найти такие способы, чтобы микроглия поглощала только ненужные синапсы и нейронные клетки мозга? Как сделать так, чтобы мы сохраняли все синапсы, которые позволяют нам вести здоровую и счастливую жизнь?





Глава 4

Микроглия повсюду





Лайла Шэн, моя подруга (та самая, которая однажды нечаянно оставила малыша на площадке детского сада, когда привела страшего сына в группу) вышла вместе со мной на прогулку в парк. Ей немного больше пятидесяти лет, и в ее темных волосах есть длинная, элегантная серебристая прядь, спускающаяся от левого виска на плечо. После десяти лет жизни с болезнью Крона, синдромом дефицита внимания и обсессивно-компульсивным расстройством Лайла до сих пор старается найти приемлемый статус-кво. Ритм ее жизни время от времени нарушается внезапной госпитализацией, а в некоторые дни она чувствует себя настолько рассеянной и забывчивой, что «это становится немного пугающим».

– Я могу как-то жить в таком состоянии, – говорит она, когда нас обгоняет группа бегунов трусцой. Мы сами не можем позволить себе такое удовольствие из-за ограниченной подвижности в результате аутоиммунных заболеваний. – Но что со мной случится, если в следующие десять лет я буду становиться еще забывчивее?

Подобная тревога ежедневно посещает ее, – каждый раз, когда она пытается вспомнить что-то важное. Тем не менее это не главная причина нынешнего беспокойства Лайлы.

– В данный момент меня больше всего беспокоит то, как мои проблемы со здоровьем сказываются на сыновьях, – объясняет она.

Она тревожится из-за того, что ее хронические недуги лишат их счастливого детства и разрушат ощущение благополучия. Джейсону, младшему сыну Лайлы, теперь исполнилось одиннадцать лет. С раннего детства он видел, как его мать время от времени исчезала из дома и проводила несколько суток в больнице (она лечилась от воспалительного кишечного заболевания). Она часто забывала о каких-то событиях, что приводило к пропущенным бейсбольным тренировкам и опозданию на уроки. Она часто сбивалась с пути, когда ехала на автомобиле.

– У меня одержимое отношение к таким вещам, как чистка столешниц и мытье рук, – говорит она. Лайла не ест в ресторанах, потому что «из-за случайного пищевого отравления я могу провести несколько недель жизни в больнице. Мои дети растут в доме, полном забот и тревог».

Джейсон был гораздо младше своего брата Лайама, когда у их матери начались настоящие проблемы со здоровьем. Лайла думает, что поэтому он сильнее пострадал от ее болезненного состояния, поскольку не понимал, что иногда она просто не могла заниматься с ним.

Теперь она заметила, что Джейсон тоже проявляет характерные признаки повышенной тревожности. Несколько месяцев назад, во время ее визита в ежегодный летний лагерь на берегу Чесапикского залива, где дети плавали и учились ходить под парусом, инструктор, хорошо знакомый с Джейсоном, отвел ее в сторонку и тихо спросил, все ли у них в порядке.

– Инструктор сказал мне, что Джейсон отказывается заходить в воду, поскольку боится морских паразитов или что его покусают крабы.

По словам Лайлы, в некотором отношении она может это понять: в Чесапикском заливе обитает множество мелких морских тварей. Но черви-паразиты встречаются очень редко, а крабы-отшельники обычно разбегаются при приближении человека.

– В прошлом году у него все было отлично, – говорит Лайла. – Он любит плескаться в воде. В конце концов, он вырос на побережье Чесапикского залива!

Потом, вскоре после начала учебного года у Джейсона появились другие признаки нездорового беспокойства. Однажды вернувшись из школы, он сказал, что хочет остаться дома на следующий день. Лайла знала, что его класс получил задание подготовить доклады о знаменитых писателях.

– Он написал хорошо продуманный доклад о Лоис Лоури[50], которая написала «Дающего», – говорит Лайла. – Он даже несколько раз прочитал его мне и моему мужу. Это было замечательно!

Лайла позвонила в начальную школу Джейсона и попросила учителя помочь мальчику справиться с беспокойством. Они с мужем научили его методике глубокого дыхания и отправили в школу.

Немного позднее позвонила школьная медсестра и сказала, что Джейсон находится у нее в кабинете. Он начал читать свой доклад, но остановился на середине, потому что не мог правильно произносить слова. В его глазах стояли слезы. Учитель вывел его из класса, чтобы поговорить наедине, и Джейсон заявил: «Я плохо себя чувствую, у меня болит живот, и мне нужно домой!»

Лайла отвела мальчика к терапевту, который сказал, что он страдает от повышенной тревожности. Разумеется, она заволновалась.

– С учетом моих собственных проблем, было совершенно естественно беспокоиться о том, что мой мальчик испытывает нечто подобное, – говорит Лайла. По ее словам, она хорошо понимает, что «у беспокойных родителей вырастают беспокойные дети. Я была бы слепой, если бы не сознавала, что наблюдение за моими недугами повлияло на Джейсона и на его отношение к миру».

Это обстоятельство привело Лайлу к еще более серьезному вопросу.

– Если все происходит оттого, что Джейсон постоянно переживает о моем здоровье, то откуда мне знать, является ли это всего лишь психологическим эффектом, или же в его мозге творятся какие-то нехорошие перемены?

Лайла считает, что она во многих отношениях виновата в проблеме Джейсона. По ее словам, если бы его домашняя жизнь была спокойнее, то есть если бы она поменьше болела и не страдала от рассеянности и забывчивости, разве он вырос бы таким чувствительным мальчиком?

– Если я смогу справиться со своими когнитивными проблемами и тревожными состояниями, поможет ли это Джейсону стать спокойнее? – спрашивает она. – Или он уже провел столько времени, наблюдая за моими недугами, что его мозг каким-то образом изменился?



Лайла одновременно обеспокоена и заинтересована. Она касается важного вопроса, как выяснилось, того самого, о котором размышляла и Кэти Харрисон. Через несколько недель после прогулки с Лайлой у меня был похожий разговор с Кэти по Skype. Будучи матерью-одиночкой, она особенно беспокоится о том влиянии, которое ее депрессия и паническое расстройство могут оказать на детей, Минди и Эндрю.

– Меня беспокоит, что мой страх и тревога усиливают такие же чувства у них, – говорит Кэти. – Или они почему-то считают себя виноватыми в моих недугах и думают, что какие-то их занятия, слишком активные или шумные, заставляют меня плохо себя чувствовать.

Как отделить ситуационный контекст от биологического в понимании психиатрических и когнитивных расстройств? К примеру, как отличить стрессовые условия от перевозбужденной микроглии, которая начинает изменять нейронные синапсы в развивающемся мозге? А если мы понимаем, что эти два фактора – хронический ситуационный стресс в домашней обстановке и изменения мозга – являются взаимосвязанными, то как воспользоваться этой информацией, чтобы помочь семьям таких матерей, как Кэти и Лайла?






Травмированная микроглия




Десятилетия исследований свидетельствуют о том, что мозг весьма пластичен и постоянно изменяется, взаимодействуя с окружающей средой. Как объяснила Бет Стивенс, множество разных факторов нашей повседневной жизни могут влиять на активность микроглии на биологическом уровне.

Одним из таких внешних факторов является хронический стресс или эмоциональная травма. Когда дети сталкиваются с хроническим и непредсказуемым стрессом[51] и постоянно находятся в настороженном состоянии, иммунная система повышает уровень воспалительных химических веществ в качестве реакции, и этот токсичный коктейль оказывает влияние на разные функции организма.

Постоянное поступление воспалительных веществ в развивающееся тело и мозг меняет экспрессию генов, регулирующих уровень стрессовой реакции. А это, в свою очередь, «перезагружает» и усиливает ее[52]. Поэтому без своевременного вмешательства мозг начинает работать в режиме «бей или беги». Исследователи из Йельского университета недавно обнаружили[53], что у детей, которые постоянно находятся в неблагоприятных условиях, происходят медленные изменения во всех 23 хромосомах генов, регулирующих стрессовую реакцию. Это приводит к усиленной выработке воспалительных веществ.

Именно поэтому дети, живущие в условиях хронического и непредсказуемого стресса[54], согласно статистике, гораздо больше подвержены риску развития множества физических заболеваний в зрелом возрасте, включая аутоиммунные нарушения, рак и болезни сердца. Мы также знаем, что дети, которые в раннем возрасте переживают тяжелую стрессовую нагрузку[55], в три раза больше склонны к развитию депрессии или других психических расстройств в зрелом возрасте.

У таких детей происходят значительные изменения в архитектуре мозга. Когда исследователи проводят сканирование мозга у взрослых людей[56], испытавших различные виды стресса в раннем возрасте, то часто обнаруживается, что гиппокамп оказывается меньшего размера и немного атрофированным по сравнению с людьми, которые выросли в нормальных условиях. Стресс в раннем детстве принято называть неблагоприятными детскими переживаниями (НДП). Они могут включать в себя контакты с родителями, которые страдают хроническими болезнями или психическими расствройствами.

У подростков с диагнозом хроническая депрессия гиппокамп уже демонстрирует признаки «усыхания». Это подразумевает ускоренное отмирание его нейронов[57]. Гиппокамп – область мозга, отвечающая за эмоциональные реакции и взвешенное отношение к окружающему миру на основании воспоминаний, интерпретаций и ощущений. Во многих отношениях он вместе с некоторыми другими областями мозга определяет наше понимание того, кем мы являемся в окружающем мире. Когда его функция нарушена, это изменяет не только способность обрабатывать чувства и воспоминания, но и поведение.

Сходным образом, при сканировании мозга детей и подростков, испытавших хронический стресс, выявляется гораздо меньше нейронных связей между гиппокампом, миндалевидным телом (областью мозга, которая обрабатывает первичные сигналы опасности) и префронтальной корой (она отвечает за принитие решений и реакцию на происходящее), а также в нейронной сети пассивного режима работы мозга (системы, которая обеспечивает коммуникацию между всеми этими структурами, а также вносит вклад в восприятие самого себя). Это значит, что мозг детей вроде Джейсона мог претерпеть изменение синаптических связей[58] в тех областях, которые должны сообщать о безопасности в той или иной ситуации, но не делают этого, потому что некоторые нейронные связи просто не работают должным образом.

Поэтому, хотя стрессовые факторы могут иметь ситуационную или эмоциональную природу, они в любом случае приводят к изменениям архитектуры мозга и к обостренной иммунной реакции как в теле, так и в мозге.

Мы также знаем, что такая реакция непосредственно связана с высокой вероятностью развития психических расстройств. В то время, когда Бет Стивенс обустраивала свою лабораторию в Гарварде, исследования в области иммунной психиатрии начинали показывать четкую связь высокого уровня воспалительных биологических маркеров в организме с расстройствами мозговой функции (включая депрессию, нарушения обучаемости, аутизм, болезнь Альцгеймера, обсессивно-компульсивное расстройство и другие).

Пациенты вроде Кэти, страдающие от общего депрессивного расстройства[59], часто имеют сильно повышенный уровень провоспалительных цитокинов, известных как интерлейкин-6 и C-реактивный белок. Примерно на 31 % выше, чем у людей без симптомов депрессии. А это часто является прогностическим фактором психических расстройств за годы до проявления симптомов. К примеру, если у женщин в 2008 году был повышен C-реактивный белок, то к 2012 году у них втрое возрастал риск развития депрессии по сравнению с контрольной группой. А у десятилетних детей[60] (лишь немного моложе Джейсона, сына Лайлы) с повышенным уровнем интерлейкина-6 и C-реактивного белка значительно возрастал риск развития депрессии к восемнадцати годам.

В 2015 году исследователи обнаружили повышенный уровень цитокина[61], известного как «фактор некроза опухолей» (TNF) в гиппокампе пациентов, страдавших от большого депрессивного расстройства. Также эти пациенты с большой вероятностью страдали от хронических болей.

У больных биполярным аффективным расстройством уровень воспалительных биомаркеров резко повышается[62] во время обострения симптомов и значительно снижается в фазе ремиссии. Нейропсихиатры также обнаружили[63] связи между воспалительными биомаркерами и генерализованным тревожным расстройством (таким, как у Карли, кузины Кэти) и депрессией (в случае Кэти). Чем выше индивидуальный уровень воспалительных биомаркеров, тем тяжелее становятся симптомы психических расстройств. То же самое происходит при шизофрении[64]. Более того, это справедливо даже в тех случаях, когда у пациентов нет признаков физических заболеваний или воаспалительных процессов[65].

Наверное, самым поразительным можно признать тот факт, что в 2017 году исследователи из университета Джонса Хопкинса обнаружили[66], что они могут пользоваться показателями воспалительных биомаркеров для предсказания попыток самоубийства. Активизация стандартной воспалительной реакции иммунной системы[67] может спровоцировать чувство глубокого отчаяния и даже мысли о самоубийстве[68].

Кое-что мы знаем точно: когда срабатывают определенные триггеры (хронический стресс, инфекции или влияние токсичных химикатов), которые вызывают воспалительную реакцию иммунной системы, это, в свою очередь, может привести к утрате синаптических связей и воспалению мозга. А оно в свою очередь может проявиться в виде психиатрических и когнитивных расстройств.

Разумеется, это приводит нас к следующему залпу наводящих вопросов. Какова взаимосвязь между повышенным уровнем воспалительных биомаркеров иммунной системы, активизацией микроглии и психическими заболеваниями? И в чем она заключается?

Ответы производят ошеломительное впечатление.





Микроглиальные связи




В 2017 году исследователи сообщили, что лишь после пяти недель хронического и непредсказуемого стресса (такого, который мог ежедневно испытывать Джейсон, боявшийся, что его мать отправится в больницу), микроглия в мозге у мышей начинает проявлять признаки дисфункции. Вскоре после этого появляются характерные симптомы депрессии. Разумеется, у людей этот процесс занимает больше времени[69], поскольку мы живем гораздо дольше, чем мыши. Но эти наблюдения предполагают, что такие же изменения могут происходить в человеческом мозге, который годами подвергается хроническому и непредсказуемому стрессу.

Теперь ученые полагают[70], что большинство молекулярных причин депрессии связано с нейронным воспалением под влиянием микроглии. Периоды обострения тревожных симптомов и депрессии[71] коррелируют с обостренной микроглиальной дисфункцией мозга. В недавнем исследовании, опубликованном в JAMA Psychiatry [72], ученые сообщают, что пациенты, испытывающие эпизоды депрессии, имеют значительно более высокий уровень активизации микроглиальных клеток. А пациенты вроде Лайлы, страдающие обсессивно-компульсивным расстройством[73], проявляют симптомы нейронного воспаления мозговых контуров, которые ассоциируются с этим расстройством.

В 2017 году было объявлено о сходном открытии[74]. Майкл Кэрролл, коллега Бет Стивенс в исследовании шизофрении, доказал, что у людей с волчанкой (это аутоиммунное заболевание) «наблюдается поглощение синаптического и нейронного материала, связанного с активностью микроглии», что проявляется в изменении настроения. Очевидно, что при волчанке микроглия начинает активно уничтожать синапсы, вызывая симптомы психического расстройства.

Внезапно, через пятнадцать лет недоумения по поводу противоречивой информации, было неоднократно доказано, что пациенты с волчанкой на 75 % больше подвержены тревоге, депрессии, нарушению когнитивной функции и даже психозу в наиболее тяжелых случаях.

Сходным образом у пациентов с рассеянным склерозом, которые сообщают о когнитивных проблемах и расстройстве памяти[75], обнаружена массивная инфильтрация микроглии в поврежденных тканях серого вещества мозга.

У пациентов с болезнью Крона[76], вроде Лайлы, замедленная реакция при решении когнитивных задач (таких как простые математические примеры) объясняется тем, что в острой фазе (по сравнению с периодами ремиссии) уровень микроглиальной активности значительно повышается. Гиперактивная иммунная система тела, реагирующего на кишечную болезнь, каким-то образом пробуждает активность микроглии[77].

При позитронно-эмиссионном томографическом сканировании (ПЭТ) у мужчин с аутизмом[78] выявляется обилие активной микроглии, особенно в мозжечке – области мозга, которая ассоциируется с обработкой сенсорной информации, движения и обучения. У людей с аутизмом активность микроглии[79] постоянна и приводит к острым воспалительным процессам.

Микроглия также способствует прогрессу болезни Паркинсона[80] и даже воздействию вируса лихорадки Западного Нила[81]. Исследователи обнаружили, что она, с опасной скоростью поглощая синапсы, скорее всего, становится причиной проблем с памятью, которые испытывает больше половины людей, зараженных этим вирусом. Это объясняет, почему после моей борьбы с синдромом Гийена-Барре я испытывала такие резкие перепады настроения и «глюки» в работе памяти.

Все это так невероятно, что становится немного страшно от того, что наш мозг настолько чувствителен к раздражителям.

Однако есть и хорошие новости, связанные с новыми научными открытиями, которые появляются почти ежедневно.





Совершенно новый способ оценки человеческого благополучия