Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину

Бет Стивенс выросла в небольшом индустриальном городе Брокстоне, который знаменит своим обувным производством. Ее отец был директором начальной школы в центральной части Брокстона, а мать работала учительницей в начальной школе, рядом с домом. Чтение книг и занятия арифметикой всецело поощрялись в семье. Как и ее родители, Бет любила читать, и обладала практическим складом ума и любознательностью.

Она проводила часы на заднем дворе, переворачивая камни, залезая на деревья, изучая листья и наблюдая за насекомыми и пытаясь разобраться в работе невидимых механизмов природного мира.

Позднее, когда в средней школе на уроках биологии нужно было анатомировать лягушку, Бет не испытывала ни малейшего страха или отвращения по сравнению с ее одноклассниками.

– Я не могла представить ничего более увлекательного, чем наблюдение за работой внутренних органов лягушки, – говорит она, делая глоток эспрессо, пока мы сидим за столом. – Знаю, это может показаться ужасным, но после опыта вскрытия лягушки, когда я видела задавленную белку или опоссума на обочине дороги, то осторожно тыкала веткой в животное, пытаясь заглянуть внутрь. Я хотела понять, как функционировало живое тело и почему оно умерло.

Юной Бет казалось, что в мире нет ничего важнее и увлекательнее, чем заглядывать внутрь живых вещей.

В ее семье не было ученых. Когда она читала о биологе, который совершил некое волнующее открытие, он неизменно оказывался мужчиной. Пока она росла, у нее складывалось впечатление, что она выпадает из общества, потому что не похожа на остальных.

– Мне определенно не приходило в голову, что мои интересы могут привести к научной карьере, – вспоминает она.

Положение начало меняться, когда Бет поступила на интенсивный курс биологии при старших классах школы. Учитель, заметивший ее интерес, рассказывал ей истории о своих прошлых студентках, которые стали знаменитыми исследователями. У него была вторая работа в медицинской лаборатории, и он иногда приносил в класс свои проекты.

– Мы наливали разные питательные среды в чашки Петри[17], потом включали бунзеновские горелки, и я думала: «Ого, неужели это может быть настоящей работой?» – говорит Бет.

После окончания средней школы в 1988 году Стивенс стала изучать биологию и лабораторную медицину в Северо-Восточном университете в Бостоне, уверенная в том, что позже сможет поступить в медицинский университет. Один семестр она проработала стажером в клинической лаборатории, где помогала исследователям в выявлении вспышки пищевого отравления: они обнаружили бактерию Listeria monocytogenes в сосисках из магазина.

После выпуска она хотела найти работу, которая сделала бы ее резюме убедительнее, и в то же время продолжать готовиться к вступительным медицинским экзаменам. Ее будущий муж Роб Грэм, с которым они тогда встречались, получил работу на Капитолийском холме в Вашингтоне. Стивенс стремилась получить опыт лабораторных исследований, а одна из самых больших и лучших в мире лабораторий находилась в пригороде Вашингтона, в Национальном институте здоровья (NIH).

– В 1993 году мы переехали в Вашингтон. Я думала, что мне несколько месяцев придется проработать официанткой в ресторане чилийской кухни рядом с Национальным институтом здоровья, – вспоминает Бет. – В перерыве я снимала фартук и бегала туда, чтоб найти бюро трудоустройства. Я оставила там свое резюме.

В свободное время ей нравилось читать научные журналы, и однажды она прочитала «очень странную и увлекательную историю о женщине с паразитной инфекцией в глазу. Тогда я решила, что мне хотелось бы работать с инфекционными заболеваниями». Среди десятков заявлений о приеме на работу, которые она подавала, одно было к лауреату Нобелевской премии, который изучал инфекционные заболевания и ВИЧ.

Через десять месяцев поиска работы Стивенс получила предложение от ВИЧ-лаборатории занять должность лабораторного техника. Ей было двадцать два года, и она думала, что нашла работу своей мечты.

– Но потом я получила еще одно предложение, – на этот раз от ученого, в чью лабораторию я не обращалась, – с легким смущением говорит она.

Дуглас Филдс в то время был молодым нейробиологом, который обустраивал свою первую лабораторию при Национальном институте здоровья. Его звонок оказался совершенно неожиданным для Бет.

– Он сказал мне, что перелистал пачку отвергнутых резюме в кадровом отделе института, и мое привлекло его внимание, – говорит она. – Он объяснил, что изучает особенности спайковых разрядов нейронов и их влияние на развитие мозга[18].

– В то время я и не помышляла о том, чтобы заниматься неврологией и тем более нейробиологией, – говорит Стивенс. Кроме того, для человека, который интересовался вирусами и инфекционными заболеваниями, это казалось менее интересным, чем изучение ВИЧ. Поэтому она отклонила предложение Дуга Филдса.

И тут жизнь совершила неожиданный поворот.

– Я впервые пришла на работу в ВИЧ-лабораторию лауреата Нобелевской премии, и администратор сообщил мне, что было принято решение прекратить прием новых сотрудников. Они просто забыли поставить меня в известность, что больше не нуждаются в моей работе. Я вернулась домой, чувствуя себя отвергнутой. Я никогда в жизни не испытывала таких чувств. На следующий день я вернулась в ресторан и снова надела фартук официантки. Почти за целый год поисков работы я получила только два предложения и отвергла одно из них, а второе оказалось ошибочным!

Бет Стивенс была не из тех, кто опускает руки, поэтому она изобрела эксцентричный план.

– Мне было слишком неловко звонить Дугу и спрашивать, осталась ли открытой его вакансия. Кроме того, я понимала, в каком положении окажусь, если он ответит, что место уже занято.

Поэтому Бет и Роб устроились за столом на кухне в их съемной квартире и позвонили в лабораторию Дуга. Роб представился недавним выпускником колледжа с ученой степенью в биологии и медицине и сказал, что хочет устроиться на первую работу. Дуг стал задавать ему технические вопросы, связанные с его вымышленным опытом. Роб быстро записывал их и передавал Бет. Она писала ответы, а он читал с листа. Когда Роб повесил трубку, то с торжествующим видом сказал ей: «Он все еще ищет нового лаборанта!»

Бет смеется, вспоминая свою маленькую диверсию.

– Я подождала две недели, чтобы обман не казался слишком очевидным, а потом позвонила Дугу и спросила, нужна ли ему еще новая сотрудница. И тогда, – о, чудо! – он второй раз предложил мне работу. Это было одно из лучших решений в моей жизни.





Лабораторная лихорадка




Стивенс сразу же приступила к работе в лаборатории Дуга Филдса. Он предложил ей сосредоточиться на росте миелина, белого жироподобного вещества, которое окружает нейроны и защищает их.

– Я несколько недель читала статьи и звонила ученым, которые знали, как выращивать миелин, – говорит она. Когда ей, наконец, удалось вырастить миелин в чашке Петри, «это было так здорово, что я не могла отвести глаз от него. В тот момент я попалась на крючок; я поймала научное помешательство».

Между тем Филдс стал заниматься определением функции клеток одного вида, который принимает участие в развитии мозга – шванновских клеток. Эти клетки принадлежали к группе малоизученных, которые не являются нейронами, – так называемых глиальных клеток. В то время среди ученых существовало общее мнение, что глиальные клетки играют довольно простую роль в структурах мозга, поддерживая существование нейронов и синапсов.

Филдс интересовался шванновскими клетками[19], потому что в развивающемся эмбрионе они способствовали росту миелиновых оболочек, защищавших нейроны.

В то время нейроны были безоговорочными любимцами в мире научных исследований. Ведь они отвечают за создание триллионов синаптических соединений, необходимых людям для того, чтобы думать, чувствовать, запоминать, учиться и любить во всех смыслах и качествах этих понятий.

Нейроны рассматривались как игроки высшей лиги во всем, что касалось нашего настроения, психического здоровья и памяти. Глиальные клетки находились в низшей лиге: они заботились о потребностях нейронов примерно так же, как свита помощников делает все, чтобы выполнить любую прихоть кинозвезды.

Каждый эмбрион возникает в виде шарика из стволовых клеток. По мере развития плода в утробе стволовые клетки начинают подразделяться на разные типы, создающие органы и системы человеческого тела. К примеру, некоторые стволовые клетки становятся кератиновыми, формирующими ногти и волосы. Другие – клетками внутренних органов и составляют ткани сердца или печени. Третьи – нервными клетками тела или нейронами мозга.

Небольшое семейство глиальных клеток содержит четыре разновидности, включая шванновские клетки. Они развиваются разными путями, и исследователи до сих пор изучают и обсуждают их роль в головном мозге. Глиальные клетки, называемые олигодендроцитами, подобно шванновским клеткам, возникают в развивающемся человеческом эмбрионе из того же семейства стволовых клеток, что и нервные клетки. Они тоже поддерживают рост миелиновых оболочек. Третий вид глиальных клеток, астроциты, возникает из того же семейства стволовых клеток, что и нейроны; они влияют на рост нейронов и синапсов.


Однако существует и четвертый вид глиальных клеток, к которому ученые почти не испытывали интереса в контексте нормальной мозговой функции: это микроглия.

– Люди просто не думали, что микроглиальные клетки имеют какое-то большое значение в здоровом развитии мозга, – объясняет Бет, оглядываясь в прошлое. Одним из разочарований Бет при попытках выращивать миелин в лаборатории стало то обстоятельство, что часто в чашках Петри он «загрязнялся» микроглиальными клетками.

– Микроглия портила мои эксперименты, – говорит она, иронично улыбаясь. – Эти клетки попадали в мои культуры или на предметные стекла биологических препаратов, когда я собиралась изучать под микроскопом другие клетки. Я стонала про себя: «О, нет, опять эта несносная мелкая микроглия!»

Бет Стивенс была не одинока в своем презрительном отношении к крошечным клеткам. В то время, когда финансирование исследований клеток мозга находилось на подъеме, микроглия оставалась единственным видом мозговых клеток, не входившим в круг интересов у неврологов. Когда ученые вообще говорили о микроглии, то обычно проклинали ее.

Все, что ученые тогда знали о них, можно было описать двумя словами. Эти клетки были крошечными (отсюда и приставка «микро» в названии), и они были неинтересными[20]. Судя по всему, микроглиальные клетки выполняли только одну функцию. Если нейрон умирал, они уносили его. Они также избавлялись от клеток, естественным образом отмиравших при старении. По сути, они были скромными мусорщиками и могильщиками. Роботами-домохозяйками, не более того.

И все-таки, Стивенс была поражена тем обстоятельством, что эти «досадные» маленькие клетки составляют значительную часть «населения» мозга: около одной десятой части от всех мозговых клеток. Несмотря на их количество, лишь немногие ученые обращали на них внимание или следили за их деятельностью, поэтому никто не подозревал об истинных способностях этих миниатюрных клеток.

– Это была неразгаданная тайна неврологии, – говорит она.

Бет Стивенс отметила про себя свои наблюдения и отложила их в долгий ящик.



Между тем она по-прежнему собиралась поступить в медицинский университет. Однажды, когда Филдс увидел, как она готовится к вступительным тестам, он сказал, что если она будет учиться в университете, ему придется найти кого-то другого на ее место.

– В тот момент я поняла, что не хочу никому отдавать мою работу, – говорит она. – Меня больше увлекала идея изучать жизнь под микроскопом в лаборатории, чем обследовать пациентов в клинике.

Более того, Бет Стивенс считала, что их работа когда-нибудь приведет «к новому пониманию развития болезней», которое с большой вероятностью поможет «предотвращать или лечить новые заболевания у пациентов». Она отозвала свои документы на поступление в медицинский университет и стала заведующей лабораторией у Филдса. С его помощью в 1994 году она начала работу над своей кандидатской диссертацией по неврологии в Мэрилендском университете.

Иногда за проведением экспериментов, управлением лабораторией и работой над кандидатской диссертацией Бет настолько забывала о времени, что «устраивала маленькую постель из одежды и спала на полу под столом для совещаний. Зато с утра можно было сразу проверить, как продвигаются мои эксперименты».

В 2003 году, почти через десять лет после поступления в лабораторию Филдса, Бет Стивенс защитила кандидатскую диссертацию по неврологии.





Маскировка под домохозяйку




В 2004 году Бет Стивенс пригласили продолжить ее научные исследования в лаборатории другого известного нейробиолога, – доктора Бена Барреса из Стэнфорда. Он считался ведущим мировым специалистом в исследовании глиальных клеток. Тогда он занимался в основном астроцитами и их воздействием на нейроны. Однако с недавних пор он тоже интересовался вопросом о реальных функциях микроглии в головном мозге. Его интересы вполне совпадали с интересами Бет. Кроме того, в профессиональном отношении для нее пришло время двигаться дальше; по выражению одного ученого, оставаться на том же месте после защиты кандидатской диссертации было равнозначно «карьерному самоубийству». Поэтому Бет и Роб, теперь уже супруги, собрали свои вещи и переехали на другой конец страны в Пало-Альто, штат Калифорния.

Примерно в то время исследователи разработали новый мощный метод наблюдения за мозгом и получения движущихся изображений в высоком разрешении. Он позволял увеличивать вид даже самых крошечных клеток до огромных визуальных проекций. Один исследователь выступил в лаборатории Барреса с докладом и продемонстрировал серию методов, которые дают гораздо лучший обзор клеток мозга. До этого момента Бет Стивенс не видела ничего подобного[21].

– Эти нейровизуальные исследования впервые показали микроглию в действии, – вспоминает Бет. – Мы вдруг смогли увидеть ее внутри мозга; у нас появился новый визуальный инструмент, позволявший вести наблюдение за ней.

Стивенс встает из-за стола, за которым мы беседуем, и подходит к компьютеру, чтобы показать на экране первую видеосъемку микроглии. Она наклоняется к монитору и указывает карандашом на клетки микроглии, танцующие внутри мозга. То, что я вижу, напоминает фотографии Млечного Пути, но как будто все звезды стали зелеными и кружатся большими скоплениями на фоне черного неба.

– Я была потрясена, когда впервые увидела это, – говорит Бет[22]. – Я наблюдала, как эти ярко-зеленые микроглиальные клетки перемещаются в мозге. Они были чрезвычайно активными. И если мозг испытывал шок, вроде травмы от удара, микроглия протягивала свои длинные щупальца прямо к этому месту. Я думала: «Ого, что же делают эти маленькие клетки? Они так подвижны! Они повсюду! Никакие другие клетки мозга так себя не ведут. Почему же мы так долго не обращали внимания на них?»





Общее происхождение




Между тем другие ученые тоже стали проявлять больший интерес к микроглии.

Исследователи из школы медицины Маунт-Синай в Нью-Йорке задавались вопросом: «Когда микроглия впервые появляется при развитии эмбриона?» Как выяснилось, очень рано. Она возникает из того же семейства стволовых клеток, из которых формируются белые кровяные клетки иммунной системы и лимфа. Однако вместо того, чтобы оставаться в теле, как они[23], на девятый день после зачатия микроглия поднимается вверх по кровотоку и проникает в мозг эмбриона, где и остается на протяжении всей жизни человека.

Иными словами, микроглия и белые кровяные клетки имеют одинаковую историю происхождения. Они являются близкими родственниками, но «штаб-квартира» микроглии находится в том органе, который издавна считался неприкосновенным для иммунной системы[24]. Это правда, что белые кровяные клетки не имеют доступа в мозг, но им это и не нужно, поскольку их родственники, микроглиальные клетки, уже следят за порядком на районе.

Только теперь ученые начали понимать, что микроглия выполняет функцию белых кровяных клеток для мозга.



Бет Стивенс приступила к тщательному изучению микроглии. Эти крошечные клетки выглядели головокружительно при увеличении.

Под мощным микроскопом отдельные клетки микроглии напоминали изящные древесные ветви с многочисленными гибкими побегами. Эти ветви непрестанно кружили по мозгу, выискивая малейшие признаки расстройств и неполадок. Когда микроглиальные клетки двигались мимо нейронов, они вытягивали и втягивали крошечные отростки, легко прикасаясь к каждому нейрону и как бы спрашивая: Как вы себя чувствуете? Все в порядке, или не очень? – словно врач, пальпирующий живот пациента или проверяющий рефлексы, постукивая по локтям и коленям.

Эти клетки действовали быстро.

– Мне не приходилось видеть, чтобы другие клетки действовали так целенаправленно, – вспоминает Бет. – Они не только составляют 10 % от всех клеток мозга; прямо сейчас, пока мы говорим, они обследуют каждый уголок нашего мозга. Например, если человек заинтересован тем, что он читает, то их активность только усиливается! Их ежедневная работа состоит в проверке систем. Как ведет себя этот нейрон? Что происходит с этим синапсом? О, там что-то происходит, – скорей туда, посмотрим, что случилось!